南京大学生科院沈萍萍教授团队在巨噬细胞免疫功能重塑研究方面取得新进展

发布者:刘姝伶发布时间:2022-03-07浏览次数:10

肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, 简称TAMs)在调控肿瘤发生发展中占据枢纽地位,是有意义的治疗靶标。沈萍萍教授团队长期从事TAMs功能与调控机制方面的研究,并结合临床实践进行免疫治疗技术研发工作。在巨噬细胞代谢重编程及基于此的免疫治疗新策略构建方面,获得系列研究进展。最近的又一项工作发现:糖异生代谢限速酶—丙酮酸羧化酶(PCB)发挥了非经典生物学功能,改变TAMs功能性极化表型而介导了肿瘤进展。

 PCB是糖异生代谢途径的限速酶之一,在催化非糖物质转变为糖,维持细胞能量稳态过程中发挥关键作用。然而,针对PCB的非经典生物学功能的发现甚少。研究人员在进行人体肿瘤组织样本分析时,发现 TAMs与正常组织巨噬细胞中PCB丰度的显著差异,基于此进行的深度解析表明:肿瘤组织乏氧条件是诱导TAMsPCB丰度与活性下降的关键因素;TAMsPCB水平下调与免疫逃逸、肿瘤进展密切相关。PCB在其中的作用机制为:通过促进肌球蛋白MYH6F-actin的结合而重塑巨噬细胞骨架,驱动TAMs对肿瘤细胞的吞噬。在这一结果启示下,研究人员进一步构建了递氧/激活PCB的双功能纳米颗粒FDC-GTA@HSA,通过同时改善乏氧并激活PCB,抑制细胞IRF1-PD-L1轴,再造了TAMs的免疫杀伤力。FDC-GTA@HSA的应用亦增强了微环境中CD8+ T细胞的浸润,逆转微环境免疫抑制状态(图1)。该项研究结果不仅发现PCB 的非经典生物学功能与调控新机制,而且构建了“靶向干预TAMs极化”的专利技术,可用于进一步免疫治疗新策略的构建。



1:靶向调控PCB而重塑TAMs免疫杀伤功能

 

 研究成果以“Intervening pyruvate carboxylase stunts tumor growth by strengthening anti-tumor actions of tumor-associated macrophages为题,于20222月发表于Signal Transduction and Targeted Therapy (STTT),论文链接为https://www.nature.com/articles/s41392-021-00807-w。南京大学博士研究生束雨新、杨南飞、程楠主要负责该项工作的实验研究,南京大学附属鼓楼医院肿瘤研究中心邹征云主任医师、美国德州大学健康科学中心施谦博士亦参与了研究工作。

 南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室沈萍萍教授,深圳大学医学部朱卫国教授是该论文的共同通讯作者。该研究工作得到国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项、江苏省科技计划项目基金、国家自然科学基金等项目资助