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生科院孙洋、徐强团队在降脂药用于帕金森病治疗“老药新用”领域取得重要进展

发布者:生命科学学院发布时间:2021-02-04浏览次数:254

帕金森病(Parkinson’s diseasePD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,主要影响机体的运动功能。PD的主要临床特征为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,是全球第二大最常见的神经退行性疾病,影响全世界1%至2%的人口。PD的病理生理特征通常被认为是由黑质中多巴胺能神经元的丢失所引起,这一疾病进程与线粒体自噬功能障碍密切相关。

线粒体清除受损被认为是造成多巴胺能神经元损害和PD的发病机理。孙洋、徐强团队通过小分子化合物库筛选,发现降脂药洛伐他汀可与SHP2直接结合,激活SHP2并增强Parkin介导的线粒体自噬,显著减轻了PD小鼠的帕金森样症状。具体而言,在神经元细胞中发生线粒体损伤后,洛伐他汀可促进SHP2转位至线粒体,直接与Parkin相互作用,脱Parkin蛋白的Tyr磷酸化,增强Parkin介导的线粒体自噬以保护神经元细胞,进而改善PD。该研究揭示了SHP2介导的线粒体质量控制的新机制,并提出通过靶向SHP2治疗由线粒体受损引起疾病(如PD)的新策略

有趣的是,最新的一项临床试验(Mov Disord, 2021 doi: 10.1002/mds.28474)显示洛伐他汀可减缓早期帕金森病患者的运动功能退化。Meta分析和临床统计分析都支持长期使用他汀类药物可降低PD的发病风险(Behav Brain Res 2016,309: 29-34; Neuroepidemiology 2017,49: 142-151)。此外,他汀类药物还可以显著降低糖尿病患者PD的发病趋势(Ann Neurol 2016,80:532-40)。这些报道均提示包括洛伐他汀在内的他汀类药物可改善帕金森病,但机制不明。我们的研究发现洛伐他汀通过增强神经元细胞上SHP2介导的线粒体自噬从而减轻小鼠帕金森样症状,为降脂药洛伐他汀用于帕金森病的治疗提供了理论依据。

该成果以SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice为题于2021129日在中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduction and Targeted Therapy1区,IF:13.49)在线发表(https://www.nature.com/articles/s41392-021-00474-x)。南京大学生命科学学院刘雯副研究员、南京大学生命科学学院硕士研究生王美晶以及沈丽红是该论文的共同第一作者,南京大学生命科学学院孙洋教授、徐强教授和郭文洁副教授是该论文的共同通讯作者。UCSD冯根生教授、四川大学欧阳亮教授、刘博教授以及南京中医药大学马宏跃教授对该研究亦有贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金重大研究计划、江苏省六大人才高峰和南京大学登峰计划等项目的资助,特此致谢!


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