研究进展及代表作成果
器官功能重塑
供体器官短缺是一个全球性的挑战。组织工程研究表明，通过体外生长组织来替代体内功能异常的器官具有很大的潜力。然而，临床上通过这种方法再生大型功能器官却很少成功。一个重要原因是大型的功能器官往往具有丰富且精密的血管。以当前的组织工程技术，无法实现大尺度的血管网络的再生和重建。针对这一点，我们尝试选择重塑现有的器官，而不是使用支架+种子细胞+细胞因子的传统组织工程技术。在前期研究中，我们选择脾脏作为转化对象，是因为脾脏相对较大，且有丰富的血液供给，能够支持足够数量的肝细胞的植入和存活。同时，脾脏虽然被认为是外周淋巴器官，但本质上其实是一个退化的造血器官（负责胎儿阶段造血的功能，出生后功能被骨髓替代）。成人脾脏的大部分功能可以被其他器官代偿（淋巴结可代偿其淋巴器官功能，肝和肾可代偿其血液过滤功能）。脾脏切除的患者没有严重的生理病理学反应也证明了脾脏功能是“可缺失（Dispensable）”的。将脾脏转化为“不可缺失（Indispensable）”的肝脏，在理论上具有可行性并具有重要应用前景。首先我们开发了脾脏移位手术，将脾脏移位到了皮下，为后续的脾脏改造和观察提供了便利。接下来，通过对脾脏反复注射生物制剂，改变了脾脏的基质环境：抑制细胞移植的免疫排斥反应；增加细胞外基质的含量；使血管更加丰富。最终，通过注射不同来源的肝细胞，实现脾脏向肝脏的"转化"。转化后的脾脏具有肝脏的典型功能，并具有生理意义。在动物实验中，切除掉90%的肝脏后，通过移植小鼠来源肝细胞成功构建转化脾的实验小鼠可以实现100%存活。由此表明，我们已成功实现在体内将脾脏转化为有功能的肝脏。研究成果以" Transforming the Spleen into a Liver-like Organ in vivo"为题在Science Advances上发表。成果发表后迅速引起了国内外的广泛关注，被New Scientist、Medical Express等国外科技媒体和中国科学报等国内媒体和大量自媒体深度报道。该研究被认为是组织工程领域的突破性进展，Science 杂志在其新媒体推介中给予本研究高度评价，认为该技术是再生医学领域在器官移植和组织工程之外的一种全新的技术选择。
此外，我们尝试将大鼠的胰岛和β细胞移植到用类似技术方法改造后的睾丸中，以保证胰岛和β细胞能够长期存活，并发挥控制血糖水平的作用。我们将其中一侧的睾丸进行改造，在不影响另一侧睾丸结构和功能的前提下，显著增强其免疫耐受能力，使得植入其中的大鼠胰岛或者β细胞可存活更久，并形成相对规整的具有“类胰岛”结构的胰岛素分泌槽，其逆转高血糖的能力也得到进一步提升和延长。该研究实现了在免疫健全小鼠的睾丸内构建出具有稳定调控血糖功能的“类胰岛”结构，有望为胰岛移植的临床转化带来了新的突破。研究成果以“Growing Trans-Species Islets in Tumor Extract-Remodeled Testicles”为题在Wiley杂志社出版的工程技术领域顶级学术期刊Advanced Science（《尖端科学》）上以封面论文形式发表。
无机材料调节肠道菌群
肠道是人体重要的免疫器官，而肠道菌群在调节肠道免疫中发挥重要作用。目前的研究表明，利用益生菌调控免疫系统是一种具有潜力的抗肿瘤治疗策略。口服益生菌是最常用的益生菌补充方法，但口服方式补充的益生菌在肠道中存留时间短并难以定植。我们通过蒙脱石——一种临床上用于治疗腹泻的硅酸盐无机矿物材料药物，促进益生菌(特别是乳酸菌)在小鼠肠道的定植，随后引发抗肿瘤免疫反应。蒙脱石促进乳酸菌肠道内定植和生长的主要原因是由于蒙脱石本身具有的离子交换性微观结构能够选择性促进代谢产生乳酸的乳酸菌在其表面上形成生物被膜结构。生物被膜的存在为乳酸菌抵抗不利环境提供保护，并为乳酸菌的生长提供有利生态位，从而肠道内益生菌数量，调节肠道菌群的组成。在肿瘤小鼠模型中，具有乳酸菌及双歧杆菌生物被膜的蒙脱石能够通过toll样受体2 (TLR2)信号通路激活树突状细胞(DCs)，从而抑制肿瘤生长，并在与化疗药物或anti-PD-1抗体联合使用时增强化疗或免疫治疗的疗效。我们的研究表明，口服蒙脱石是一种很有前途的丰富体内益生菌的策略并能够在癌症免疫治疗中发挥作用。
高盐调节肿瘤免疫
高盐饮食会增加自身免疫性疾病的风险，而免疫失调在癌症的发展中起着关键作用。然而，高盐饮食(HSD)与癌症发展之间的关系仍不清楚。我们最新的研究发现高盐饮食通过增加肿瘤组织局部的氯化钠浓度，导致渗透压升高，从而降低了髓源性抑制细胞(MDSCs)的增殖所需的细胞因子的生成以及MDSCs在血液、脾脏和肿瘤中的积累。髓源性抑制细胞（MDSCs）是重要的免疫抑制细胞群，可以对多种免疫细胞通过多种不同的机制发挥免疫抑制功能从而导致免疫系统失调促进疾病的发展和恶化。MDSCs可分为两种类型：单核-MDSC（M-MDSCs）和粒细胞-MDSCs（PMN-MDSCs），二者通过不同的机制发挥免疫抑制功能，促进肿瘤的生长。在我们的研究中，高盐选择性地在肿瘤组织中积累导致上述两种类型MDSCs的表型发生改变：M-MDSCs继续向下游分化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞；PMN-MDSC从促肿瘤表型向抗肿瘤表型转变，进而重新激活T细胞的抗肿瘤作用。与此同时，我们还发现，高盐饮食能够增强PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果。我们的研究证明了高盐饮食可以通过调节MDSC的分化和功能来恢复抗肿瘤免疫监测。研究中我们还发现了一种新机制：高盐饮食通过激活P38/MAPK-NFAT5促进M-MDSCs向M1型巨噬细胞分化。此研究结果表明，高盐饮食在肿瘤免疫调节方面具有意想不到的潜力，可能会对癌症免疫治疗产生进一步的影响。
异种杂交组织
种子细胞来源和数量不足是组织工程领域亟待解决的核心问题。细胞系一直是组织工程研究领域的候选种子细胞来源之一，作为种子细胞，其保留着来源组织部分的细胞功能，并且具有来源广泛，培养条件简单，培养成本低，可快速大量扩增，并可进行系统性的生物技术改造等独特优势。然而，细胞系大多来自于肿瘤细胞，或具有癌细胞属性的永生化细胞，在移植于体内后，有形成肿瘤的风险。因此，能否真正解决细胞系体内应用的安全性问题，彻底避免肿瘤形成，是能否发展细胞系作为组织工程种子细胞来源的决定性因素。
我们在前期工作中发展了一种独特的“异种杂交组织”技术，将异种细胞系作为种子细胞，安全稳定地应用于免疫健全的动物体内，实现生理功能的再生与重建。“异种杂交组织”技术的核心是利用异种排斥反应和细胞系强大的生存适应能力之间的平衡。一方面，利用异种排斥反应限制异种细胞系的增殖，防止其发展恶变成肿瘤。与此同时，借鉴肿瘤组织利用“肿瘤微环境”主动下调免疫系统，进而保护肿瘤细胞的策略，对具有上述特性的组织微环境进行仿生，建立具有高度免疫抑制特性，并且富含细胞外基质与血管的 “类肿瘤微环境”。这种组织环境可支持异种细胞系植入后的存活、黏附以及后期的发育与功能化，使异种细胞系与宿主来源的基质细胞、血管以及细胞外基质共同形成“异种杂交组织”。这一组织表现出以下生物学特性：1）植入的多种大鼠来源或者人源的细胞系，包括上皮细胞来源的癌细胞、永生化的上皮细胞均能逃避机体的免疫排斥，稳定存活；2）“异种杂交组织”中没有形成肿瘤或发生转移，可发育出正常组织的形貌，例如肝癌细胞系可发育出典型的肝组织形态，胰岛细胞系可发育成与胰岛类似的形态结构，且能够发挥相关组织的生理功能，在其发育过程中表现出“正常化”的特征。 “异种杂交组织”技术不仅可以解决组织工程的种子细胞来源问题，还可通过独特的局部免疫抑制策略，在解决免疫排斥的同时，避免长期全身免疫抑制带来的副作用。研究成果以“Engineering a Tumor Microenvironment-Mimetic Niche for Tissue Regeneration with Xenogeneic Cancer Cells”为题在Wiley杂志社出版的工程技术领域顶级学术期刊Advanced Science（《尖端科学》）上在线发表（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201700666）。
后续研究将对“异种杂交组织”发育过程涉及的多个生物学现象，如异种细胞系如何逃避机体的免疫排斥，如何在“类肿瘤微环境”中逐渐适应宿主，在与宿主长期稳定共存过程中逐渐丢失肿瘤细胞的特性，趋于“正常化”，如何发育成为具有正常组织形态和功能的组织结构等进行系统的探究。
近期代表性论文
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