最新研究进展
十二、揭示子宫内膜无菌性炎症的慢性化机制
南京大学医药生物技术全国重点实验室、生命科学学院孙洋/徐强团队，联合浙江省同德医院吕雯主任、南京市第一医院杜前明
博士，在Advanced Science杂志上发表题为SHP2-triggered endothelial cell activation fuels estradiol-independent
endometrial sterile inflammation 的研究论文，揭示了雌激素诱发的子宫组织内皮细胞SHP2-RIPK1Y380-AP1信号轴介导子宫
内膜无菌性炎症慢性化的新机制，并提出一种潜在的非激素替代疗法。
该研究通过干湿结合的研究策略阐明了雌激素诱发子宫内膜无菌性炎症慢性化的新机制，即雌激素可诱导子宫组织内皮细胞上
磷酸酶SHP2高表达，后者通过RIPK1Y380-AP1信号轴驱动内皮细胞活化，一方面分泌多种炎症/趋化因子致巨噬细胞跨内皮浸润，
形成基于内皮-巨噬细胞互作的、雌激素非依赖性的无菌性炎症正反馈回路；另一方面内皮细胞分泌促生长因子IGF1致子宫内膜
上皮细胞异常增殖，两者共同促进了子宫内膜无菌性炎症的慢性化进程。内皮细胞上条件性敲除SHP2或使用SHP2变构抑制剂，
均可显著改善小鼠子宫内膜增生模型。
原文下载链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403038
十一、Nature Aging：揭示RNA解旋酶DDX5可作为抗软骨纤维化和降解的分子开关
透明软骨纤维化通常被认为是骨关节炎的终末期病理特征，可致软骨细胞外基质改变，使组织更加偏向纤维化表型。当透明软骨损伤或退变为纤维软骨时，软骨外基质的主要成分Ⅱ型胶原被Ⅰ型胶原逐步取代。新生的纤维软骨由于缺乏透明软骨的生物和机械特性，不能正常发挥关节软骨的功能。然而，迄今为止，大量的研究集中于软骨降解分子机制的阐明，关于透明软骨纤维化研究仍鲜有报道，其关键分子机制亟待揭示。
医药生物技术全国重点实验室、南京大学生命科学学院孙洋教授、徐强教授团队在Nature Aging杂志上发表题为DDX5 inhibits hyaline cartilage fibrosis and degradation in osteoarthritis via alternative splicing and G-quadruplex unwinding的研究论文，首次阐明RNA解旋酶DDX5不仅抑制骨关节炎早期软骨退变，还直接阻止了晚期透明软骨的纤维化，该过程是通过选择性剪接和G-四链体解旋双重作用模式所介导，研究人员还借助DDX5基因疗法实现了软骨损伤的逆转。
DDX5通过可变剪接和G-四链体解旋双重作用模式阻止透明软骨纤维化和降解的新机制
该研究勾勒出DDX5在软骨修复中“既破又立”的双重作用模式：一方面，DDX5通过调控Fn1和Plod2的可变剪接阻止透明软骨纤维化和基质降解（破）；另一方面，DDX5还发挥了RNA解旋酶的非经典功能，可直接促进透明软骨编码基因Col2-DNA G-四链体解旋从而增强COL2表达（立）。该研究为洞悉早期软骨退变及晚期纤维化的分子开关以及干预策略提供了重要的线索和思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00624-0
十、STTT重磅综述：靶向蛋白磷酸酶治疗炎症相关疾病——从信号通路到治疗策略
非可控性炎症是许多重大慢性疾病（自身免疫性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤等）的共性病理特征之一。精准调控炎症反应是缓解、治疗炎症相关疾病的关键之举。在炎症相关疾病中，蛋白激酶或蛋白磷酸酶的异常表达或活性改变将会导致蛋白磷酸化修饰失衡，从而诱发下游炎症相关信号通路的异常活化和功能失调。因此，蛋白激酶和磷酸酶已成为药物开发的热门靶点。目前以蛋白激酶为靶点的药物已成功上市数十个，但靶向磷酸酶的药物却鲜有上市。因此，十分有必要及时总结蛋白磷酸酶的最新研究进展，尤其是对每个成员独特的生化特征进行剖析，从而为靶向蛋白磷酸酶治疗重大慢性疾病提供依据。
近日，南京大学生命科学学院孙洋团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为Targeting protein phosphatases for the treatment of inflammation-related diseases: From signaling to therapy的综述，全面总结了炎症发生发展过程中蛋白磷酸酶如SHP2、PP2A、PTP1B、CD45、SHP1、PTPN2、 PTPN14、PTPN22、DUSPs、PP1、PP4、PP6和PP2C等的发现历程、结构与功能、调控的信号通路以及其在炎症相关疾病中的作用，着重分析了SHP2和PP2A在不同炎症相关疾病中的作用差异。与此同时，也概述了不同磷酸酶抑制剂或激动剂的发现过程以及临床推进现状。本综述将为通过靶向蛋白磷酸酶精准调控炎症过程进而治疗炎症性疾病的策略提供系统的概览和研发思路的启迪。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01038-3
九、孙洋团队揭示银屑病干预新靶点
2022年3月4日，南京大学生命科学学院孙洋团队在MedComm杂志发表了题为“Tyrosine phosphatase SHP2 exacerbates psoriasis-like skin inflammation in mice via ERK5-dependent NETosis”的Front Cover文章，揭示中性粒细胞中磷酸酶SHP2促进银屑病进展的分子机制，为银屑病治疗药物的研发提供了新靶标。
孙洋教授团队借助单细胞转录组测序、空间转录组测序、条件性敲除鼠以及药理学工具等，发现酪氨酸磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症。
该项研究被遴选为MedComm封面，利用中性粒细胞写实风格，展示了中性粒细胞释放其胞内DNA（NETosis）的过程，凸显出中性粒细胞中SHP2促进NETosis加重银屑病的科学内涵。
八、大美山水—SHP2促进TLR7内体转运
2021年12月22日，南京大学生命科学学院孙洋课题组在EMBO Molecular Medicine杂志发表了题为“Allosteric inhibition of SHP2 uncovers aberrant TLR7 trafficking in aggravating psoriasis”的Front Cover文章，揭示磷酸酶SHP2促进银屑病进展的分子机制，为银屑病治疗药物的研发提供了新靶标。
孙洋教授团队借助单细胞转录组测序、空间转录组测序、药理学调控和遗传学操纵等多方面技术，发现磷酸酶SHP2通过脱TLR7磷酸化促进其内体定位进而加剧银屑病进展，抑制SHP2可显著改善小鼠银屑病样皮肤炎症。
整个研究利用了中国水墨山水画来进行展示，凸显出SHP2促进TLR7内体转运的科学内涵。
湖泊代表了巨噬细胞，用船只的行驶象征TLR7蛋白的转运过程：
从高尔基体出发，TLR7（船只）发生磷酸化，招募SHP2（旗子），当TLR7处于磷酸化状态时，船只停滞不前；而当TLR7被SHP2脱磷酸化后，紧接着会被泛素化，船只得以继续向前行驶，到达内体，引起下游信号的激活，促进炎症因子在细胞核中的转录，加剧银屑病进展。
《EMBO Molecular Medicine》原文链接：
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202114455
七、靶向软骨细胞阻止强直性脊柱炎骨融合
孙洋研究团队在强直性脊柱炎发病机制和疾病动物模型建立领域取得重要进展，提出异常软骨内骨化是强直性脊柱炎异位骨赘形成的直接原因，使用Smo抑制剂Sonidegib靶向软骨可显著阻止强直性脊柱炎的骨融合进程。研究成果以“Targeting chondrocytes for arresting bony fusion in ankylosing spondylitis”（靶向软骨细胞阻止强直性脊柱炎骨融合）为题，于2021年11月11日在Nature Communications（《自然·通讯》）上在线发表，论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26750-6
六、发现靶向SHP2-DOK1-尿苷轴可作为改善骨关节炎的一种新策略
近年来，越来越多的新型软骨保护策略被提出。然而到目前为止，还没有作用于软骨保护的药物获得批准。目前临床OA治疗药物塞来昔布可缓解疼痛和炎症，但不会延迟软骨病变的进展。其他被认为软骨相关组分的药物，如氨基葡萄糖、硫酸软骨素和透明质酸，在OA患者的软骨保护中还存在争议。手术仍是晚期OA患者的最后选择。因此，迫切需要开发能够缓解、阻止甚至逆转OA进展的新治疗策略。该研究揭示了SHP2介导软骨稳态失衡的分子机制，靶向SHP2-DOK1-尿苷轴可作为改善OA的一种新策略。该成果以SHP2 inhibition attenuates osteoarthritis by maintaining homeostasis of cartilage metabolism via the DOK1/UPP1/uridine cascade为题长文形式于2021年9月27日在美国风湿病学会官方刊物Arthritis & Rheumatology（1区，IF：10.995）在线发表（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.41988）。
研究模式图：在OA病理条件下，SHP2异常活化其构象打开导致酶活上调，通过脱DOK1 Y397位点的磷酸化促进UPP1的表达，UPP1通过降解尿苷加速了软骨稳态的失衡。SHP2变构抑制剂SHP099可通过将SHP2锁定在自抑制构象调控DOK1-UPP1-尿苷轴最终上调了尿苷水平来维持软骨稳态的平衡，改善OA进展。
五、发现瘤内CD8 T细胞发挥抗肿瘤作用需要CXCR6的存在
肿瘤免疫治疗的最终目标是消除癌细胞，其中CD8+ 细胞毒性T细胞（CTL）是关键的免疫监视细胞之一。肿瘤组织中高丰度的具有杀伤功能的CTL是良好的预后指标，提高患者肿瘤组织中具有杀伤功能的CTL的比例有助于抑制肿瘤的进展甚至最终消除肿瘤。因此，准确地鉴定出一群具有杀伤功能的CTL亚群，将为临床免疫治疗提供新的策略和思路。
哈佛大学医学院侯立飞博士2019年在多发性硬化症（MS）和小鼠实验性脑脊髓炎（EAE）模型中鉴定出一群免疫功能过强的致病性T细胞亚群高表达CXCR6。南京大学研究人员受到中国传统阴阳平衡思想的启发，以自身免疫病中高度活化的炎症性T细胞的表型特征，来推测肿瘤中该表型的T细胞是否仍然具有高度活化或者较强细胞毒活性的杀肿瘤能力？在这种设想下，研究人员探讨了肿瘤微环境中CXCR6的表达与肿瘤免疫治疗之间的关系。
该研究发现瘤内细胞毒性T淋巴细胞发挥抗肿瘤作用需要CXCR6的存在，这一发现将有助于联合免疫疗法的合理设计，CXCR6或可作为CAR T细胞过继转输治疗前的一个检测指标，为临床转输治疗的有效性提供一种依据。该成果以CXCR6 Is Required for Anti-tumor Efficacy of Intratumoral CD8+ T Cell为题于2021年8月30日在BMJ旗下肿瘤免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer）官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（1区，IF: 13.751）在线发表（https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003100）。
四、靶向抑制SHP2有望成为肿瘤免疫治疗的新手段
SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。目前的研究表明SHP2介导肿瘤发生的机制主要有两个：1、作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖；同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生；2、作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能 。我们课题组前期的研究亦表明，T淋巴细胞上敲除SHP2可引发抗肿瘤免疫，抑制小鼠结肠炎相关癌症的发生。因此，靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。我们以SHP2变构抑制剂SHP099为工具分子，初步探讨了靶向SHP2在肿瘤免疫治疗中的作用。该研究发现在不直接杀伤肿瘤细胞的情况下，小分子化合物SHP099可通过恢复或增强CD8+细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫来降低肿瘤负荷。与此同时，采用SHP099与anti-PD-1抗体联用，阻断T细胞抑制性信号的两个不同环节，在治疗小鼠结肠癌中具有明显的协同作用。
该研究提示，靶向抑制SHP2有望成为肿瘤免疫治疗的新手段，同时也为免疫检查点的组合疗法提供了新的备选方案。该成果作为封面文章发表在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）。封面借鉴了中国传统人物钟馗的形象，其一手托举太极阴阳球，寓意提升机体抗肿瘤免疫，另一只手用宝剑刺穿象征Cancer的螃蟹，体现直接杀肿瘤的效应。靶向抑制SHP2可实现双管齐下，起到更好的抗肿瘤效果。
三、SHP2维持线粒体稳态精细调控NLRP3炎症小体的活化
NLRP3炎症小体作为天然免疫的重要组成部分，在机体免疫反应和疾病发生发展过程中发挥着重要作用，其过度活化可导致多种人类重大疾病如阿尔茨海默病、炎症性肠病、糖尿病以及恶性肿瘤等的发生。前期研究发现，“危险信号分子”（Danger signals）诱发的线粒体损伤是导致NLRP3炎症小体过度活化的重要推手，但机体自身如何维持线粒体稳态从而防止NLRP3过度活化的详细调节机制鲜有报道。徐强教授和孙洋教授研究团队的最新工作发现，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可在NLRP3激活剂ATP、尿酸盐结晶以及尼日利亚菌素等的刺激下，依靠其N-SH2结构域中的RRWFH线粒体定位基序向线粒体转位，在线粒体外膜蛋白Tom20/Tom40复合物以及线粒体内膜蛋白Tim23复合物的协助下，迅速穿越线粒体外膜和内膜定位于线粒体基质，与线粒体内膜蛋白ANT1结合，去除其191位酪氨酸的磷酸化，从而稳定线粒体膜电位、抑制线粒体DNA以及活性氧的释放、下调由此引发的NLRP3炎症小体的过度活化。该工作发现了一种重要的内源性精细调控NLRP3炎症小体活化的新机制——在炎症反应诱发后不久即启动负性调节信号维持线粒体稳态。这一负性调控机制的阐明有助于我们了解机体是如何精细地调控炎症反应从而维持内环境的稳定，同时也为炎症相关疾病的防治提供了新的思路和解决策略。
二、降脂药用于帕金森病治疗“老药新用”领域取得重要进展
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，主要影响机体的运动功能。PD的主要临床特征为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，是全球第二大最常见的神经退行性疾病，影响全世界1％至2％的人口。PD的病理生理特征通常被认为是由黑质中多巴胺能神经元的丢失所引起，这一疾病进程与线粒体自噬功能障碍密切相关。
线粒体清除受损被认为是造成多巴胺能神经元损害和PD的发病机理。孙洋、徐强团队通过小分子化合物库筛选，发现降脂药洛伐他汀可与SHP2直接结合，激活SHP2并增强Parkin介导的线粒体自噬，显著减轻了PD小鼠的帕金森样症状。具体而言，在神经元细胞中发生线粒体损伤后，洛伐他汀可促进SHP2转位至线粒体，直接与Parkin相互作用，脱Parkin蛋白的Tyr磷酸化，增强Parkin介导的线粒体自噬以保护神经元细胞，进而改善PD。该研究揭示了SHP2介导的线粒体质量控制的新机制，并提出通过靶向SHP2治疗由线粒体受损引起疾病（如PD）的新策略。
洛伐他汀增强SHP2介导的线粒体自噬从而减轻小鼠帕金森样症状示意图
有趣的是，最新的一项临床试验（Mov Disord, 2021 doi: 10.1002/mds.28474）显示洛伐他汀可减缓早期帕金森病患者的运动功能退化。Meta分析和临床统计分析都支持长期使用他汀类药物可降低PD的发病风险（Behav Brain Res 2016,309: 29-34; Neuroepidemiology 2017,49: 142-151）。此外，他汀类药物还可以显著降低糖尿病患者PD的发病趋势（Ann Neurol 2016,80:532-40）。这些报道均提示包括洛伐他汀在内的他汀类药物可改善帕金森病，但机制不明。我们的研究发现洛伐他汀通过增强神经元细胞上SHP2介导的线粒体自噬从而减轻小鼠帕金森样症状，为降脂药洛伐他汀用于帕金森病的治疗提供了理论依据。
该成果以SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice为题于2021年1月29日在中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（1区，IF:13.49）在线发表（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00474-x）。
一、【APSB封面文章】遇阻火焰山，求助芭蕉扇——雷公藤红素靶向CAP1抑制巨噬细胞炎症改善代谢综合征
南京大学孙洋团队联合中国药科大学叶慧团队合作研究发现，中药雷公藤活性成分雷公藤红素（Celastrol）可通过靶向CAP1抑制巨噬细胞炎症来显著改善小鼠代谢综合征，该成果作为封面文章发表在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2021年第5期上。
封面借鉴了《西游记》火焰山的故事，唐僧师徒西天取经途径火焰山，山上熊熊烈火炙烤的师徒四人挥汗如雨、口干舌燥，也烤的四方大地山崩水竭，百姓颗粒无收，饿殍载道，苦不堪言！幸亏悟空借来芭蕉扇，只需三扇：一扇熄火，二扇生风，三扇降雨。百姓得此甘霖，无不喜极而泣，顶礼参拜。封面故事正所谓：雷公藤红素（芭蕉扇）靶向CAP1抑制（扇灭）巨噬细胞（火焰山）上的炎症（火）改善代谢综合征。
代表作：
1. Wenjie Guo#, Wen Liu#, Zhen Chen, Yanhong Gu, Shuang Peng, Lihong Shen, Yan Shen, Xingqi Wang, Gen-Sheng Feng, Yang Sun*, Qiang Xu*. Tyrosine phosphatase SHP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation via ANT1-dependent mitochondrial homeostasis. Nat Commun 2017; 8: 2168.
2. Mingxia Zhao#, Wenjie Guo#, Yuanyuan Wu#, Chenxi Yang, Liang Zhong, Guoliang Deng, Yuyu Zhu, Wen Liu, Lingdong Kong, Yanhong Gu, Xiangbao Meng*, Qiang Xu*, Yang Sun*. SHP2 inhibition triggers anti-tumor immunity and synergizes with PD-1 blockade. Acta Pharm Sin B 2019; 9(2): 304-315.Cover story. 高被引
3. Yuyu Zhu#, Ning Wan#, Xinni Shan, Guoliang Deng,Qiang Xu, Hui Ye*, Yang Sun*. Celastrol targets adenylyl cyclase-associated protein 1 to reduce macrophages-mediated inflammation and ameliorates high fat diet-induced metabolic syndrome in mice. Acta Pharm Sin B 2021; 11(5): 1200-1212. Cover story.
4. Wen Liu#, Meijing Wang#, Lihong Shen#, Yuyu Zhu, Hongyue Ma, Bo Liu, Liang Ouyang, Wenjie Guo*, Qiang Xu*, Yang Sun*. SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice. Signal Transduc Target Thera 2021; 6(1): 34.
5. Fenli Shao#, Qianqian Liu#, Yuyu Zhu#, Zhidan Fan#, Shijia Liu, Wenjun Chen, Xiaohui Li, Wenjie Guo, Gen-Sheng Feng, Haiguo Yu*, Qiang Xu*, Yang Sun*. Targeting chondrocytes for arresting bony fusion in ankylosing spondylitis. Nat Commun 2021; 12: 6540.
6. Binglin Wang#, Yi Wang#, Xiaofan Sun, Guoliang Deng, Wei Huang, Xingxin Wu, Yanhong Gu, Zhigang Tian, Zhimin Fan, Qiang Xu*, Hongqi Chen*, Yang Sun*. CXCR6 is required for antitumor efficacy of intratumoral CD8+ T cell. J Immunothera Cancer 2021; 9(8):e003100.
7. Jian Gao#, Zhigui Wu#, Mingxia Zhao#, Rui Zhang, Manru Li, Dongdong Sun, Haibo Cheng, Xianjia Qi, Yuxian Shen, Qiang Xu*, Hongqi Chen*, Dijun Chen*, Yang Sun*. Allosteric inhibition reveals SHP2-mediated tumor immunosuppression in colon cancer by single-cell transcriptomics, Acta Pharm Sin B 2022; 12(1): 149-166.
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15. Qianqian Liu#, Mingrui Han#, Zhigui Wu#, Wenqiang Fu#, Jun Ji, Qingqing Liang, Minjia Tan, Linhui Zhai, Jian Gao, Dongquan Shi, Qing Jiang, Ziying Sun, Yuping Lai, Qiang Xu*, Yang Sun*. DDX5 inhibits hyaline cartilage fibrosis and degradation in osteoarthritis via alternative splicing and G-quadruplex unwinding. Nature Aging 2024, https://doi.org/10.1038/s43587-024-00624-0.
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